Hereckému řemeslu se věnuje od roku 1977. Za tu dobu ztvárnil velké množství rolí, jako například paleontologa Alana Granta v Jurském parku, kouzelníka Merlina, kardinála Wolseyho v seriálu Tudorovci, inspektora Campbella v seriálu Gangy z Birminghamu a další.
Za svou kariéru získal řadu ocenění, mimo jiné třeba australskou cenu AACTA pro nejlepšího herce za roli ve filmu Výkřik ve tmě. Dále byl na tuto cenu nominován za šest dalších filmů.
Sam Neill je nositelem Řádu britského impéria.